Interactie van Cardarine (GW-501516) met andere stoffen
Cardarine (GW-501516) wordt zelden afzonderlijk gebruikt: men combineert het met SARM's, steroïden, vetverbranders en soms met receptplichtige medicijnen die iemand op medische indicatie gebruikt. Voor geregistreerde geneesmiddelen worden de interacties in de bijsluiter beschreven. Voor GW-501516 bestaat zo'n bijsluiter niet. De redactie heeft geanalyseerd welke interacties op basis van het werkingsmechanisme en de ervaring met vergelijkbare verbindingen te voorspellen zijn.
Wat we weten en wat we niet weten
Om registratie te krijgen voert de fabrikant een reeks interactieonderzoeken uit: hij stelt vast door welke leverenzymen het middel wordt gemetaboliseerd, of het die remt of induceert en of het met andere geneesmiddelen concurreert om transporteiwitten. GW-501516 is in de vroege fasen van klinisch onderzoek gestrand, en daarom zijn er geen volledige gegevens van dit type openbaar beschikbaar.
Bekend is dat GW-501516 een actief metabolisme ondergaat: antidopinglaboratoria vinden in de urine hoofdzakelijk de geoxideerde metabolieten ervan en niet de uitgangsstof. Welke enzymen daarvoor precies verantwoordelijk zijn en in hoeverre andere geneesmiddelen de concentratie van GW-501516 in het bloed kunnen veranderen, is in de literatuur echter niet met voldoende zekerheid vastgesteld.
De farmacokinetische interacties zijn dus een onbekend terrein. De farmacodynamische interacties daarentegen, waarbij twee stoffen op dezelfde processen inwerken, zijn vrij inhoudelijk te bespreken, uitgaande van het feit dat GW-501516 de vet- en glucosestofwisseling en het energiemetabolisme van de spieren verandert.
We herinneren er ook aan dat producten van de illegale markt niet hoeven te bevatten wat op het etiket staat. Dan verliezen alle voorspellingen over interacties hun betekenis.
Andere PPAR-modulatoren
De PPAR-familie omvat drie subtypes, en voor elk daarvan bestaan geneesmiddelen. Fibraten (fenofibraat, gemfibrozil) werken op PPAR-alfa en verlagen de triglyceriden. Glitazonen (pioglitazon, rosiglitazon) activeren PPAR-gamma en verhogen de gevoeligheid voor insuline. Er bestaan ook dubbele agonisten, geregistreerd in enkele landen.
Gelijktijdige activering van meerdere PPAR-subtypes is geen theoretisch idee. Farmaceutische bedrijven ontwikkelden dubbele alfa/gamma-agonisten (glitazars) in de hoop de voordelen te combineren. Verscheidene daarvan werden echter in de late fasen stopgezet: voor muraglitazar toonde de meta-analyse van Nissen en collega's (2005) een verhoogde frequentie van sterfte en ernstige hart- en vaatvoorvallen, en bij andere verbindingen deden zich problemen met de nieren en het hart voor.
Deze ervaring laat zien dat het combineren van effecten op verschillende PPAR's onvoorspelbare systemische effecten kan geven die in korte onderzoeken niet aan het licht komen. Voor de combinatie van GW-501516 met fibraten of glitazonen is er helemaal geen veiligheidsonderzoek.
| Groep | Doelwit | Mogelijke interactie met GW-501516 |
|---|---|---|
| Fibraten | PPAR-alfa | Optelling van het effect op lipiden en lever; de veiligheid van de combinatie is niet onderzocht |
| Glitazonen | PPAR-gamma | Optelling van metabole effecten; glitazonen brengen zelf risico's op oedeem en fracturen met zich mee |
| Insuline, sulfonylureumpreparaten | Secretie / werking van insuline | Theoretisch een veranderde behoefte aan bloedsuikerverlagende therapie |
| Statines | HMG-CoA-reductase | Verandering van het lipidenprofiel bemoeilijkt de beoordeling van de behandeling |
| Anabole steroïden, SARM's | Androgeenreceptoren | Tegengesteld effect op HDL, maskering van dyslipidemie |
| Alcohol | Lever, vetstofwisseling | Extra belasting van de lever, schommelingen van de bloedsuiker |
Geneesmiddelen tegen diabetes en dyslipidemie
In het onderzoek van Risérus en collega's (2008) verlaagde GW-501516 bij matig obese mannen het insuline- en lipidengehalte en verminderde het de vethoeveelheid in de lever. Op het eerste gezicht is dat «goed» voor mensen met het metabool syndroom. Maar juist zulke effecten vormen de basis voor interacties met de behandeling.
Als iemand insuline krijgt of middelen die de secretie ervan stimuleren, kan een extra verandering van de insulinegevoeligheid theoretisch de behoefte aan die geneesmiddelen wijzigen. De richting en sterkte van het effect zijn niet te voorspellen, en daarom brengen zelfstandige experimenten met combineren zowel hyperglykemie als hypoglykemie met zich mee.
Bij patiënten die statines, fibraten of ezetimib gebruiken, verandert de inname van GW-501516 het lipidenprofiel en kan de arts worden misleid over de werkzaamheid van de voorgeschreven therapie. De arts kan de dosis verlagen of het middel staken op grond van de «verbeterde» analyses.
Een aparte groep vormen de experimentele «exercise mimetics». In het werk van Narkar en collega's (2008) werd GW-501516 bij muizen samen met de AMPK-agonist AICAR bestudeerd. AICAR is eveneens door WADA verboden en is geen geregistreerd middel voor een dergelijke toepassing; het combineren van twee experimentele verbindingen met onderzochte veiligheid vergroot de onzekerheid alleen maar.
Anabole middelen, stimulerende stoffen, alcohol
In de sportwereld wordt Cardarine vaak toegevoegd aan kuren met anabole steroïden of SARM's, juist vanwege de invloed ervan op de lipiden. Androgenen, vooral orale, verlagen het HDL aanzienlijk, terwijl GW-501516 het in onderzoek juist verhoogde. Daaruit ontstond het idee van «bescherming» van het lipidenprofiel.
De redactie beschouwt deze redenering als gevaarlijk. Ten eerste staat een verandering van de cijfers in het lipidenprofiel niet gelijk aan een verlaging van het hart- en vaatrisico: de geschiedenis van de farmacologie kent verscheidene voorbeelden waarin middelen die het HDL verhoogden, het aantal infarcten niet verminderden. Ten tweede komt bij de risico's van steroïden het eigen risico van GW-501516 dat samenhangt met carcinogeniteit bij dieren.
Stimulerende stoffen uit vetverbranders — cafeïne in hoge doses, synefrine, yohimbine — hebben geen directe farmacologische raakvlakken met PPAR-delta, maar verhogen de belasting van het hart- en vaatstelsel. Het combineren van meerdere «vetverbrandende» stoffen bemoeilijkt het vaststellen welke ervan precies de bijwerking heeft veroorzaakt.
Alcohol beïnvloedt de vetstofwisseling en de lever en veroorzaakt schommelingen van de glucose. Tegen de achtergrond van een stof die de vetoxidatie in lever en spieren verandert, worden deze effecten nog minder voorspelbaar.
- Gebruik geen experimentele verbindingen om bijwerkingen van andere middelen te «corrigeren».
- Meld uw arts alle stoffen die u gebruikt, ook als ze als «voor onderzoek» worden verkocht.
- Verander de dosis van voorgeschreven geneesmiddelen niet op eigen houtje vanwege «verbeterde» analyses.
Hoe interacties analyses vertekenen
Een bijzonder kenmerk van GW-501516 is dat het de laboratoriumwaarden kan «opsmukken». Verlaagde triglyceriden en een verhoogd HDL in het lipidenprofiel kunnen een misleidende indruk van welbevinden wekken bij iemand die tegelijkertijd stoffen gebruikt met een ernstige invloed op het hart.
Dit bemoeilijkt het werk van de arts. Bij het beoordelen van het hart- en vaatrisico volgens standaardscores baseert hij zich op het lipidenprofiel. Als de waarden door een experimentele verbinding zijn veranderd, kan de risicoberekening te laag uitvallen.
Een vergelijkbaar probleem betreft de glykemische controle. De verandering van insuline en nuchtere glucose tegen de achtergrond van GW-501516 kan beginnende stoornissen van de koolhydraatstofwisseling maskeren of, omgekeerd, een onjuist beeld van de werkzaamheid van de diabetesbehandeling scheppen.
Daarom benadrukt de redactie: wie welke niet-geregistreerde stoffen dan ook gebruikt, moet dit vóór het laten doen van analyses aan de arts melden. Anders kunnen de onderzoeksresultaten verkeerd worden geïnterpreteerd en de behandelbeslissingen onjuist zijn.
Conclusies van de redactie
De farmacokinetische interacties van GW-501516 zijn niet onderzocht, en daarom vindt de combinatie met welke geneesmiddelen dan ook plaats onder omstandigheden van onzekerheid.
De belangrijkste farmacodynamische raakvlakken betreffen andere PPAR-modulatoren, bloedsuiker- en lipidenverlagende middelen, anabole steroïden en alcohol. De ervaring met dubbele PPAR-agonisten laat zien dat een gecombineerde inwerking op deze receptorfamilie ernstige onverwachte gevolgen kan hebben.
Een apart risico is de vertekening van de laboratoriumwaarden, die de arts belemmert de gezondheidstoestand juist te beoordelen.
We raden ook aan onze artikelen te lezen over de interactie van ibutamoren met andere stoffen, over de ontwikkelingsgeschiedenis van Cardarine en over de vergelijking van de risico's van Cardarine en anabole steroïden.
Lijst van gebruikte literatuur
- Risérus U, Sprecher D, Johnson T, et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)delta promotes reversal of multiple metabolic abnormalities, reduces oxidative stress, and increases fatty acid oxidation in moderately obese men. Diabetes. 2008;57(2):332–339.
- Sprecher DL, Massien C, Pearce G, et al. Triglyceride:high-density lipoprotein cholesterol effects in healthy subjects administered a peroxisome proliferator activated receptor delta agonist. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(2):359–365.
- Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–415.
- Nissen SE, Wolski K, Topol EJ. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2005;294(20):2581–2586.
- Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341–375.
- World Anti-Doping Agency. Prohibited List. Montreal: WADA; чинна редакція.
Andriy Melnyk
Krachttrainer, auteur van programma's voor beginners en gevorderden. Schrijft over trainingsplanning.
