Letrozol vs Exemestaan: wat te kiezen en voor wie

Letrozol en exemestaan hebben een vergelijkbare werkzaamheid bij de behandeling van borstkanker, en daarom komt de keuze tussen beide zelden neer op «kracht». Veel belangrijker zijn de voorafgaande behandeling, de verdraagbaarheid, de toestand van de botten en zelfs het doel van de therapie, dat helemaal niet oncologisch hoeft te zijn. De redactie zet uiteen voor wie en wanneer artsen elk middel overwegen.

Adjuvante therapie van borstkanker

Het belangrijkste toepassingsgebied van beide middelen is de adjuvante (postoperatieve) endocriene therapie van hormoonreceptor-positieve borstkanker bij vrouwen na de menopauze. Het doel is het risico op een recidief in de volgende jaren te verlagen. Hierbij kan de arts kiezen uit drie strategieën: een aromataseremmer vanaf het begin, een sequentiële behandeling met tamoxifen en een aromataseremmer, of een verlengde therapie na afronding van de basiskuur.

Letrozol is bestudeerd als middel voor de start van de behandeling. In het BIG 1-98-onderzoek (Thürlimann et al., 2005) overtrof letrozol vanaf het begin van de therapie tamoxifen wat betreft de ziektevrije overleving. Exemestaan is goed onderzocht in de «switch»-strategie: in het IES-onderzoek (Coombes et al., 2004) verlaagde de overstap naar exemestaan na 2–3 jaar tamoxifen het risico op een recidief vergeleken met het voortzetten van tamoxifen.

Exemestaan als startmiddel werd vergeleken met anastrozol in het MA.27-onderzoek (Goss et al., 2013), en de werkzaamheid bleek vergelijkbaar. In de praktijk worden dus zowel letrozol als exemestaan zowel vanaf het begin als in sequentiële schema's toegepast; de concrete strategie bepaalt de oncoloog, rekening houdend met het recidiefrisico en de verdraagbaarheid.

Aan vrouwen vóór de menopauze worden beide middelen uitsluitend voorgeschreven samen met een medicamenteuze of chirurgische uitschakeling van de eierstokfunctie. Zonder dat zijn aromataseremmers niet alleen niet werkzaam, maar kunnen ze de eierstokken zelfs stimuleren.

Preventie en gevorderde kanker

Voor vrouwen na de menopauze met een verhoogd risico op borstkanker zijn strategieën voor medicamenteuze preventie ontwikkeld. Exemestaan werd bestudeerd in het MAP.3-onderzoek (Goss et al., 2011), waarin het de frequentie van invasieve borstkanker aanzienlijk verlaagde vergeleken met placebo. Voor letrozol zijn er geen grote preventieonderzoeken van een dergelijke omvang; onder de niet-steroïde remmers is voor preventie anastrozol bestudeerd.

Bij gevorderde (gemetastaseerde) kanker is de afwezigheid van volledige kruisresistentie tussen de steroïde en de niet-steroïde remmers van belang. Als de ziekte voortschrijdt tijdens letrozol of anastrozol, kan de oncoloog exemestaan overwegen, vaak in combinatie met andere middelen. Zo werd in het BOLERO-2-onderzoek (Baselga et al., 2012) exemestaan gecombineerd met everolimus bij patiënten na progressie op niet-steroïde remmers.

Letrozol wordt bij gevorderde kanker veel gebruikt als eerstelijns endocriene therapie, met name in combinatie met moderne doelgerichte middelen. De concrete combinaties worden voortdurend geactualiseerd in de oncologische richtlijnen.

Nog een praktische reden om van middel te wisselen is intolerantie. Als er tijdens de ene remmer uitgesproken gewrichtspijnen optreden, kan de oncoloog een andere proberen, met name overstappen van een niet-steroïde naar een steroïde remmer of andersom, voordat hij de klasse als geheel opgeeft.

Voortplantingsgeneeskunde: waarom letrozol

Letrozol heeft een belangrijke niet-oncologische niche: de inductie van de ovulatie bij vrouwen met het polycysteusovariumsyndroom. Een korte kuur van een aromataseremmer verlaagt de oestrogenen, de hypofyse reageert met een verhoging van het FSH, en in de eierstok rijpt een follikel. In het grote onderzoek van Legro en collega's (2014) zorgde letrozol voor een hogere frequentie van levendgeborenen dan clomifeen.

In veel landen valt deze toepassing van letrozol buiten de goedgekeurde indicaties, maar ze wordt gesteund door de moderne internationale aanbevelingen over PCOS. Het middel wordt ook gebruikt in protocollen voor fertiliteitsbehoud bij patiënten met borstkanker, om de stijging van de oestrogenen tijdens de stimulatie van de eierstokken te beperken.

Exemestaan wordt in de voortplantingsgeneeskunde vrijwel niet toegepast. Voor deze taak zijn een korte kuur en een snelle uitscheiding na afronding van belang, en er is geen grote bewijsbasis voor exemestaan in deze niche.

Als het dus om onvruchtbaarheid gaat, is de keuze vrijwel eenduidig ten gunste van letrozol, maar uitsluitend binnen het protocol van een fertiliteitsarts met echografische monitoring van de follikels.

Mannen: wanneer aromataseremmers passend zijn en wanneer niet

Bij mannen worden aromataseremmers buiten de goedgekeurde indicaties in bepaalde situaties toegepast: bij borstkanker bij mannen (in combinatie met onderdrukking van de gonadotropinen), in sommige gevallen van onvruchtbaarheid met een lage verhouding van testosteron tot oestradiol, en in de kindergeneeskunde in onderzoek naar het vertragen van de sluiting van de groeischijven. De review van de Ronde en de Jong (2011) beschrijft deze scenario's uitvoerig.

Aromataseremmers verhogen het testosteron bij mannen, maar het onderzoek van Leder en collega's (2004) met anastrozol bij oudere mannen en latere werken toonden aan dat een verlaging van het oestradiol het botweefsel kan schaden. Juist daarom bevelen de richtlijnen van de Endocrine Society (2018) aromataseremmers niet aan als vervanging van de substitutietherapie met testosteron bij hypogonadisme.

In de sportwereld worden aromataseremmers zonder voorschrift gebruikt, vaak met de wens de «oestrogeen tot nul terug te brengen». De redactie benadrukt dat dit bij mannen leidt tot gewrichtspijn, verlies van botmassa, verminderd libido en een verslechtering van het lipidenprofiel en de stemming. Alle dergelijke pogingen zonder laboratoriumcontrole zijn een gevaarlijke praktijk.

Contra-indicaties en controle

Aromataseremmers zijn gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en de borstvoeding, en bij vrouwen met een actieve eierstokfunctie zonder onderdrukking daarvan worden ze niet toegepast voor de behandeling van kanker. Ernstige leverinsufficiëntie vergt een aparte beoordeling door een arts.

Tijdens langdurige therapie wordt verplicht de botmineraaldichtheid gecontroleerd met behulp van densitometrie aan het begin en periodiek daarna, evenals het vitamine D-gehalte en het lipidenprofiel. Bij osteopenie kan de arts middelen voor botbescherming voorschrijven.

Gewrichtspijn, stijfheid en gevoelloosheid van de vingers (soms tegen de achtergrond van het carpaletunnelsyndroom) horen met een arts te worden besproken: vaak zijn ze te verminderen met lichaamsbeweging, verandering van middel of symptomatische therapie, zonder de kankerbehandeling te onderbreken.

• Densitometrie vóór en tijdens de therapie.
• Lipidenprofiel, leverfunctie.
• Vitamine D en calcium — naar oordeel van de arts.
• Voor vrouwen vóór de menopauze — controle van de onderdrukking van de eierstokfunctie.

Conclusies van de redactie

In de oncologie zijn letrozol en exemestaan gelijkwaardige instrumenten met verschillende «het best onderzochte» niches: letrozol — de start van de adjuvante therapie en de eerste lijn bij gevorderde kanker, exemestaan — de switch na tamoxifen, de preventie in de hoogrisicogroep en de behandeling na progressie op niet-steroïde remmers.

Buiten de oncologie speelt letrozol een belangrijke rol bij de behandeling van onvruchtbaarheid bij PCOS, terwijl exemestaan op dit gebied vrijwel niet wordt gebruikt.

Voor mannen zijn beide middelen geen manier om hypogonadisme te behandelen, en een ongecontroleerde onderdrukking van het oestradiol berokkent reële schade aan de botten en de stofwisseling.

We raden ook aan onze artikelen te lezen over de mechanistische verschillen tussen letrozol en exemestaan, over de vergelijking van raloxifeen met clomifeen en over de controle van het oestradiol bij mannen.

Lijst van gebruikte literatuur

1. Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group; Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(26):2747–2757.
2. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004;350(11):1081–1092.
3. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27 — a randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol. 2013;31(11):1398–1404.
4. Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE, et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med. 2011;364(25):2381–2391.
5. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(6):520–529.
6. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2014;371(2):119–129.
7. de Ronde W, de Jong FH. Aromatase inhibitors in men: effects and therapeutic options. Reprod Biol Endocrinol. 2011;9:93.
8. Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD, Gallo J, Longcope C. Effects of aromatase inhibition in elderly men with low or borderline-low serum testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1174–1180.